Fils d'immigrants Italiens, Antonio et Antonia, originaires de Castelvetrano, Sicile, Salvatore Giancana est né dans un taudis de la Little Italy de Chicago, un quartier miséreux d'immigrants d'Italie du Sud, dangereux le jour comme la nuit. Il a été arrêté plus de 70 fois dans sa vie, mais a été emprisonné seulement deux fois. Le surnom "Momo" de Giancana a été dérivé du terme "Mooney" (qui signifie "fou" en argot) car Giancana a longtemps eu la réputation d'avoir un comportement très instable, vicieux et méchant.
Giancana a commencé sa carrière criminelle dans les années 20 à l'ouest de Chicago en tant que membre d'un violent gang de rue appelé "le 42 Gang ". Il a bientôt développé la réputation d'être un excellent conducteur lors des courses-poursuites, un cruel tueur et quelqu'un qui rapportait gros. Ces qualités lui ont permis d'être remarqué par le successeur d'Al Capone, Frank Nitti. Giancana fut réputé pour avoir été recrutés par la C.I.A, avec d'autres gangsters, pour assassiner le dictateur cubain Fidel Castro, qui avait pris le pouvoir en janvier 1959. On a rapporté que Giancana lui-même disait que la C.I.A et le Mafia sont les "différents côtés de la même pièce de monnaie." Il est également réputé pour avoir été recruté par Joseph P. Kennedy pour truquer les votes dans l'état de l'Illinois afin de permettre à Kennedy de remporter les élections en 1960.
Il y a également des suggestions concernant les liens étroits maintenus par JFK avec Giancana et la Mafia de Chicago, quand il a continué la pratique d'employer secrètement la Mafia afin d'assassiner Castro. Les deux hommes ont également partagé la même maîtresse, la socialiste de Los Angeles Judith Campbell qui a apparemment agi en tant que courrier entre les deux hommes, passant l'argent et les informations.
Giancana, en 1966, a été forcé d'arrêter d'être le patron de la Mafia à Chicago en raison de son comportement d'avarice, (refusant de partager les bénéfices de ses opérations latino-américaines de jeu) d'excessivité (s'associant à de divers amuseurs populaires comme les chanteurs Phyllis McGuire et Frank Sinatra) et de problèmes légaux sérieux, assez sérieux pour mettre Giancana sous la surveillance étroite du FBI, intense et implacable. Giancana a donc passé les sept années à venir (1967-74) en exil à Cuernavaca, Mexique jusqu'à ce que le gouvernement mexicain (sous pression du département de justice des USA ) l'ait expulsé aux Etats-Unis. Retournant à Chicago, Giancana a été assassiné le 19 juin 1975 dans le sous-sol de sa maison à Oak Park, Illinois (qui avait été sous l'observation étroite de la police et du FBI de Chicago) peu avant d'apparaître devant un comité du sénat étudiant les liens entre la C.I.A et la Mafia concernant le meurtre de Castro.
L'assassin inconnu a tiré sur Giancana avec un pistolet de calibre de 22. Bien que certains aient suspecté la C.I.A d'être responsable du tir, le directeur de la C.I.A William a déclaré, "nous n'avons rien eu à faire avec lui." Ce qui semble beaucoup plus probable c'est la version concernant l'ami de Giancana, Joseph "Joey Doves" Aiuppa qui a commandé le meurtre sur "Momo", parce qu'il était devenu trop bavard et qu'Aiuppa craignais que Giancana indique tout qu'il savait des opérations de la Mafia à Chicago (y compris l'assassinat de JFK).
Giancana est le sujet de plusieurs biographies, dont une, intitulée princesse de la Mafia, qui a été écrite par sa fille Antoinette et immortalisée dans un mauvais téléfilm avec Tony Curtis dans le rôle de Giancana. en 1995, un téléfilm nommé Sugartime dépeint les relations de Giancana's avec Phyllis McGuire, avec Sam joué par John Turturro. D'autres films parlent de Giancana y comprit le film qui gagna un Oscar, Sinatra, avec Rod Steiger dans le rôle de Giancana et enfin le film d'HBO The Rat Pack avec Robert Miranda dans le rôle de « Momo ». La chaîne câblée TNT travaille sur un téléfilm de six heures sur la vie de Sam Giancana.

